消化性潰瘍疾患





Pr D Mutter , H ô pitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France
Dr L Forbes , H ô pitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France





1. イントロダクション

1.1. 概念

疫学的調査によると消化性潰瘍疾患(PUD)に罹患する危険率は一生涯で約10%と言われている。
成人における発生率は0.2%であり、フランスだけでも年に60,000から80,000の新患者が発生する。
剖検調査でも、発生率は8.1%から10.8％であった (Zerbibら, 1993) 。
男女比は3対1でであった。
十二指腸潰瘍は高い確立で再発を起こす事が知られており(治療により一旦治癒した症例の60％に再発が認められた)、長期的な投薬加療および外科治療を考慮する必要がある。

1.2. PUDと胃炎

A型胃炎は無酸症(achlorhydria)を特徴とする自己免疫性胃炎で血清に壁細胞に対する抗体が現れる。このタイプの胃炎を持つ患者は全体の5%以下である。

B型胃炎は幽門洞部に起こるものである。これはしばしば胃潰瘍や十二指腸潰瘍を引き起こす。B型胃炎では Helicobacter pylori ( H pylori )の感染が高率に見られる(症例の90%)。胃炎患者の潰瘍発生のリスクは(非胃炎患者に比べて)10倍である。

H pylori の影響 ：
  • 潰瘍を持つ患者の90%に菌が見られる
  • H pylori の除菌により再発のリスクを軽減することができる
  • 内科的治療(1 制酸剤と2抗菌剤の投薬)は90%の症例に有効である
Figure
Figure1.2

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2. 解剖と病態生理

2.1. 胃十二指腸潰瘍: 解剖/病態生理学的定義

潰瘍は組織の欠損による病態で通常円状や楕円状でその大きさは多様である。
潰瘍は通常次の位置にできる：
  • 胃小弯側
  • 十二指腸球部

潰瘍はいくつかの病態生理学的要因に関連する：
  • 硬化性変化により胃および十二指腸の粘膜層と筋層との間が断絶される
  • 動脈血管性病変
  • 神経叢の過形成

メモ： 早期の潰瘍形性における要因は上に示したものだけではない。

2.2. 病態生理

潰瘍は局所的な環境因子と粘膜の“防御機能”に関する因子との組み合わせにより促進されると考えられている(National Institute of Health Conference, USA)。
局所環境因子
防御機能因子
塩酸
蛋白分解酵素活性
胆汁酸塩
NSAIDs – アセチルサリチル酸
Helicobacter pylori
酸化窒素 (高濃度において)
粘液産生細胞
表面糖蛋白ゲル
胃および十二指腸粘膜による管腔内への重炭酸分泌
粘膜への微小血管の供給
粘膜修復機構
リスクファクターは：
  • 性別 (男女比3:1)
  • ストレス
  • 喫煙

胃酸およびペプシンの過剰分泌（時間15mmol以上の水素陽子の分泌 （ Baron, 1978) ） は潰瘍形成の最も重要な因子であり、腸上皮の球状化生を起こし、胃幽門部や十二指腸粘膜に腸上皮化生を引き起こす原因と考えられている。

2.3. H pylori 感染の疫学

H pylori 感染の範囲は20%-90%でその感染率は経済学的状態と反比例している：
  • 発展途上国では70-90%の感染率
  • 産業国では20-30%の感染率である
  • 男女間はほぼ同様である

H pylori 感染の発生率：
  • 通常年齢とともに増加する(年に1%)
  • 世代とともに減少する
  • 直接的な感染は通常5歳までにおこる
  • 成人における直接感染は稀である(内視鏡を介しての感染？）

H pylori の伝染：
  • 殆どは周囲の汚染による直接感染による
  • 非衛生な状態
  • しばしば混雑した生活環境による

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3. 検査と診断

3.1. 臨床症状

胃十二指腸潰瘍の臨床症状は次のものである：
  • 疼痛
  • 嘔気、嘔吐
  • 消化不良

痛みは主に次のようなものである：
  • 心窩部に限局する疼痛
  • } 締めつけられるような疼痛 ∼
  • 稀ではあるが放射状の広がる疼痛
  • 数時間の持続
  • 通常痛みは食後に生じる(食後2、3時間）
  • 間欠的で再燃がある(通常1年以上)

理学的所見は合併症を伴っていなければ、正常である。

3.2. 診断基準

覚えておくべき重要な因子：
  • 十二指腸潰瘍の臨床兆候と症状は変化しやすい
  • 病態の進行度と臨床症状とは相関しない
  • 潰瘍の病態に関する合併症: i.e. 出血 、穿孔、狭窄

診断は通常内視鏡により確認される。そして H pylori 感染を調べるために生検が行われる。
胃潰瘍の患者では：
  • 癌病変がないかどうかを検索するため少なくとも10箇所以上の生検がなされなければならない
  • 内科治療の6週目には潰瘍が充分な治癒傾向にあるかどうかを調べるため、再度内視鏡を行う

バリウムによる上部消化管造影は患者が内視鏡を拒否した場合やもしくは充分な検査ができなかった際に行う。

内視鏡はまた、病変を立証するのに有益である：
  • 撮影した写真の読影や内視鏡施行時の“リアルタイム”な画像から詳細な診断が可能である
  • 直接的および間接的な潰瘍病変の証明
  • 合併病変の兆候 i.e. 狭窄病変における胃内容停滞

3.3. 鑑別診断

初期症状における鑑別診断：
  • 胃食道逆流症 (GERD)
  • 肝胆道系疾患
  • 膵炎
  • 心疾患

他の合併疾患との鑑別診断：
  • 臓器穿孔 (i.e. 小腸、大腸)
  • 出血性疾患
  • 壁外性の圧迫や膵癌の浸潤による十二指腸球部の狭窄

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4. 補足検査

4.1. Zollinger-Ellison 症候群の診断

Zollinger-Ellison症候群はガストリンの異常過剰産生による疾患である。
そして多くは悪性腫瘍が原因となっている(症例の50%から70%)。

Zollinger-Ellison症候群は場合に疑われるべきである：
  • 多発性および異所性潰瘍 (十二指腸球部や十二指腸下行部)
  • びらん性十二指腸炎
  • 内科的治療に抵抗性
  • 内科的および外科的治療後の再発
  • 重篤な合併症
  • 水様性下痢

診断は以下のもので確認する：
  • 空腹時の血清ガストリン値
  • セクレチンテスト

腫瘍は下記の検査により診断されることが多い：
  • 内視鏡(十二指腸および胃腫瘍)
  • 超音波検査、特に超音波内視鏡
  • CT
  • 選択的腹部血管造影
  • 血清ガストリンレベル

診断が陽性であった場合には多発性内分泌腺腫症(Wermer 症候群)の検索がなされるべきである。
Figure
Figure 4.1

4.2. H pylori対する検査

検査の適応：
他の病因が関与していると思われる H pylori 陰性の患者を振り分けるためにも H pylori 感染の検索は勧められる：
  • NSAIDの使用
  • Crohn病
  • Zollinger-Ellison症候群
  • 癌病変
  • リンパ腫( H pylori はMALTリンパ腫の再発に強く関与していると考えられている)

検査法：
H pylori に対する検査は侵襲的なものと非侵襲的なものがあり、複数の検査結果の評価の方法も異なっている。 H pylori 試験の 結果はそれぞれの検査の感受性と特異性を考慮しつつ個々の症例にあった検査を行った上で判断されなければならない。

我々の推奨する検査の評価を示す：
  • 2つ以上の検査が陽性であったものを検査陽性と判断する
  • 全ての検査が陰性であったもののみを検査陰性とする
  • 難治例: 治療後の検査が陽性であった場合

侵襲的検査
感受性
迅速ウレア－ゼ測定
解剖/病理学的試験:
組織学的検査
培養
PCR
+ (88-95%)

+ (93-96%)
+++ (80-98%)
+++
非侵襲的検査
感受性
血清学的検査
尿素呼気テスト(UBT, 13 C or 14 C)
++ (86-94%)
++ (90-96%)

Howden, 1998

生検標本での迅速ウレアーゼ測定試験：
この検査は H pylori によるウレアーゼ産生に基づいている。
この酵素は尿素をアンモニアと二酸化炭素に変換する。アンモニアは媒体のpHを上げるため、pH表示に変化が見られる。

解剖/病理学的検査/組織学的検査 ：
H pylori の菌体は生検組織にて、顕微鏡下に観察することが可能である。それは形態学的に特徴のある形をしており、通常らせん型で弯曲しており、そして胃粘液産生細胞に付着している。

培養 ：
標準的な細菌検査である。サンプルは – 4°C下に置かれて運ばれた後、直ちに培養される。染色での特性は次のものである。
  • グラム染色での赤色および紫色
  • アクリジン染色での橙色

Polymerase chain reaction (PCR) 試験 ：
特異的なオリゴヌクレオチド(プライマー)の使用により、 H pylori に特異性なDNAシークエンスの増幅を行う。

13 C or 14 C尿素呼気テスト ：
この検査は H pylori によるウレアーゼ産生に基づいて行われる。患者は尿素に付着するとされている炭素アイソトープ（ 13 C or 14 C：自然産物で非放射性元素）を経口的に投与される。 もし H pylori が存在すればこれにより産生されたウレアーゼが炭素と尿素の付着を分離し、アンモニアと 13 C or 14 Cを形成する。このガスが血流にのって取りこまれ、その後肺を介して排出されることにより測定される。
検査は絶食患者に検査食を摂取させた後に行い、 13 C/ 12 C ( 14 C/ 12 C) 比の測定は質量分析装置やレーザー分光分析計および赤外線分光分析計を用いて測定する。

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5. 治療戦略

5.1. PUDに対する治療指針

H pylori の根絶 ：
  • 抗分泌治療
  • 抗生物質治療
  • 二次的投薬治療

5.2. 十二指腸潰瘍に対する治療

  • H pylori 陽性十二指腸潰瘍に対する内科的治療
  • H pylori 陰性十二指腸潰瘍に対する内科的治療

5.3. 胃潰瘍に対する治療

  • 胃潰瘍に対する内科的治療
  • 慢性胃炎に対する内科的治療

5.4. PUDに対する外科的治療の適応

  • 十二指腸潰瘍に対する外科的治療
  • 胃潰瘍に対する外科的治療

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6. PUDに対する治療法

6.1. 抗分泌治療


6.1.1. H 2 拮抗薬
H 2 拮抗薬 (cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) は十二指腸潰瘍の治療薬として効果的なものである。治療の期間が治療の効果を計る主な要因になる(通常300mg/day以上の投与量)。推奨される投与期間は治療法の種類によって2から6週間である。

ヨーロッパにおける治療効果は次のように推定されている ：
  • 4週後で58%
  • 6週後で71%
  • 8週後で84%
  • 12週後で91%

投薬は初期治療では1日1回夕食後に行われる。
維持療法としてはその半量の投与が行われる。

6.1.2. プロトンポンプ阻害薬 (PPIs)
これには omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole sodium, esomeprazoleが含まれる 。
推奨投薬量は1日20 mgから 40 mgである。

PPIs の治癒効果は臨床症状の改善と平行するものとされ(Howdenら, 1993)、次のように報告されている：
  • 2週後で22から 27%
  • 4週後で69から 93%
  • 6週後で92から100%
PPI による治療はH 2 拮抗薬による治療に比べ、より早期の回復が見られ、回復率も高値であった。
またPPI による治療はH 2 拮抗薬による治療に比べ再発率も低値であった。

20 mg/day投与に対する40mg/day投与の治癒効果の違いについては議論の余地がある。

6.2. 抗生剤

いくつかの抗生剤が H pylori 除菌に対する認可を受けている。通常下記のものが使用されている：
  • クラリスロマイシン – 1g/day, １日２から4回
  • アモキシリン – 2g/day, 1日２回
  • メトロニダゾール – 1g/day, 1日２回
  • チニダゾール – 1g/day, 1日２回
  • テトラサイクリン – 1g/day, 1日２回

6.3. 他の投与薬剤

スクラルファート刺激剤はプロスタグランジンの合成を促進し胃粘膜の成長を促進する。通常投与量は1g/dayである。
８週間後の治癒効果は78％であり、H 2 拮抗剤の効果と同程度であるが、PPIよりは効果は下回る。

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7. 十二指腸潰瘍の治療

7.1. H pylori 陽性十二指腸潰瘍患者に対する治療

十二指腸潰瘍に対する治療に際して一番の目的は H pylori の除菌を行うことである。

歴史的にはPUDに対して抗菌剤の投与が行われたのは1990年のことである ( Tatsuta ら , 1990 ) 。現在、以下に示すような H pylori の除菌とPUDに対する治療の両方を目的とした組み合わせによる治療が推奨されている。

American College of Gastroenterology ( Howden, 1998 ) による推奨例 (投与量: part 06参照)

1. PPI、 クラリスロマイシン、アモキシリンの組み合わせを２週間
2. PPI、クラリスロマイシン、メトロニダゾールの組み合わせを２週間
3. H 2 阻害剤、クラリスロマイシン、アモキシリン/メトロニダゾールもしくはテトラ-サイクリンの組み合わせを２週間
4. PPI とメトロニダゾールの組み合わせを１から２週間
5. PPI, ビスマスサブサリチレート、テトラサイクリンを１から２週間

1995年パリでの会議による推奨例のコンセンサス 。
クエン酸ビスマス(4 x 120 mg/day)の投薬では時にマクロライド抵抗性の発育を抑える混合治療を加える。
治療期間は7から14日と多様である。
治療効果は6ヶ月後で90%から100%と報告されている。
Figure
Figure 7.1

7.2. H pylori 陰性と診断された強い症状を伴う十二指腸潰瘍患者に対する治療

もし、 H pylori テストが陰性であった場合には他の病因を考慮しなければならない：
  • NSAIDの使用
  • Crohn病
  • Zollinger-Ellison症候群
  • 腫瘍
  • リンパ腫

病因が H pylori の感染でもなくNSAIDの使用でもなく、なんらかの疾患に関連したものでもないものは症例の3%である。しかしこれらの症例は増加しているように思われる。4週から6週の抗分泌剤が投与され、続いて維持療法が行われる。
これらの症例では病因の検索を引き続き行うことは重要なことである。

外科的治療は次の場合に考慮される：
  • ガストリノーマのような良性腫瘍
  • 標準治療に対して難治性のPUD
  • 治療に反応性のない患者

7.3. H pylori の基本的な除菌

無症状患者でのH pylori の予防的な除菌は一般に適応とはならない。例外は抗凝固療法中の患者である。

PUDの出血による合併症において、除菌されていない症例(20％から40%の再発率)では除菌された症例(0から5%の発生率)に比べ高頻度で発生する。

H pylori の除菌は穿孔後の潰瘍の再発を予防することが示されている ( Ng EKW ら , 2000 ) 。

すでにPUDの合併症を伴った患者では治療の目標は再発もしくはさらなる合併症の出現を減らすことである。
これらの患者の治療アルゴリズムは強い症状を伴うPUDの患者の治療と同様である。

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8. 胃潰瘍の治療

8.1. 胃潰瘍の治療

胃潰瘍における H pylori 感染頻度は十二指腸の潰瘍病変における感染頻度(症例の70%)よりも低率である。
H pylori 感染が診断されれば、除菌のために前述した有症状 H pylori 陽性十二指腸潰瘍に対する3剤による治療レジメンと同様の治療が行われる。
H pylori 感染がない場合にはPPI単剤による治療が推奨される。

内視鏡によるフォローアップは非常に重要である。潜在的な癌病変を迅速に発見するためにも有効である。

もし内視鏡にて治療後2ヶ月して治癒が見られなければ、治療を再開し、2ヶ月後に経過観察の内視鏡を行う。

外科的な治療は投薬治療抵抗性の潰瘍に対して考慮する。

8.2. 慢性胃炎に対する治療

慢性胃炎は内視鏡下の生検による組織検査により診断される。

  • 慢性胃炎患者の50%は有症状であり、35%は無症状である。

H pylori 感染は慢性胃炎患者の90%で報告されているが、予防的な除菌は有効な治療であるとは示されていない。
有症状の慢性胃炎では胃潰瘍性病変と同様の治療がなされる。

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9. PUDの手術療法

9.1. 十二指腸潰瘍

内服治療を行うか外科治療を行うかの決定は次の因子による：
  • 患者の治療に対する反応性
  • 患者の治療に対する寛容性
  • 治療効果
  • 治療コスト(社会的および患者個人の両方による)

外科的治療の適応は：
  • 内服治療にて再燃性のある病変
  • 内服治療に反応性のない患者

時に下記の理由による：
  • 内服治療の高コストのため(特に発展途上国において)
  • 経過観察ができないため

外科治療の禁忌：
  • 一般的な外科治療の禁忌
  • メジャーな胃手術の既往歴のある患者

この病態に対する外科手技のタイプには次のものがある：
  • 迷走神経幹切離truncal vagotomy (TV)
  • 選択的迷走神経切離selective vagotomy (SV)
  • 超選択的迷走神経切離super selective vagotomy (SSV)
  • 迷走神経後幹切離＋胃前壁漿筋切開に下記のドレナージを付加する
  • 幽門形成pyloroplasty
  • 幽門洞切除antrectomy
  • 胃腸吻合gastroenteroanastomosis

現在選択的に行われている迷走神経切離では実際にはPUDにおける合併症率は減少させてはいるが潰瘍の再発率は増加している。しかし、選択的迷走神経切離が行われた際には実際に症状を伴うものは再発例の50%以下であった。

各々の術式での合併症と発生率：
手技
高度の下痢
高度のダンピング
再発潰瘍
TV
9.8%
5.9%
28.5%
SV
11.8%
19.6%*
37.4%
SSV
4.4%
2.2%*
39.3%
Hoffm ann ら , 1989 より. *TVに対して統計学的有意差を認める (p < 0.05, 11-15年 follow-up)

手術は開腹もしくは腹腔鏡下で行う。

外科手術における合併症には次のものがある ：
  • 術中死亡率(0.1 から 1%)
  • 下痢(1.8 から 40%)
  • ダンピング症候群
  • 再発潰瘍
  • 胆石症のリスク(3倍に増加)

9.2. 胃潰瘍

胃潰瘍の胃十二指腸潰瘍全体に占める割合は2から14％である。
外科手術療法における最終目的は：
  • 潰瘍の再発を予防すること
  • 合併症を予防すること
潜在的な癌病変に対する処置を行うこと(癌病変の5から10%は術前の生検組織により診断されなかった症例である)

外科的手技のタイプには次のものがある：
  • 潰瘍の切除
  • 非定型の胃切除
  • 迷走神経切除を伴う胃切除
  • (狭窄などにより損なわれた)消化管連続性の復元

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